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Eixos independentes de plasticidade fenotípica definem subtipos distintos de obesidade

Mar 12, 2023Mar 12, 2023

Nature Metabolism volume 4, páginas 1150–1165 (2022) Cite este artigo

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Detalhes das métricas

Estudos em indivíduos geneticamente "idênticos" indicam que até 50% da variação de características complexas não pode ser atribuída à genética ou ao ambiente. Os mecanismos que geram essa variação fenotípica 'inexplicável' (UPV) permanecem amplamente desconhecidos. Aqui, identificamos neuronatina (NNAT) como um fator conservado que protege contra UPV. Descobrimos que a deficiência de Nnat em camundongos isogênicos desencadeia o surgimento de um polifenismo biestável, onde irmãos de ninhada emergem na idade adulta como 'normais' ou 'crescidos demais'. Mecanicamente, isso é mediado por um supercrescimento dependente de insulina que surge da hiperproliferação de células β dependente de histona desacetilase (HDAC). Uma análise multidimensional da discordância de gêmeos monozigóticos revela a existência de dois padrões de UPV humano, um dos quais (Tipo B) fenocopia o polifenismo tamponado com NNAT identificado em camundongos. Especificamente, os cogêmeos monozigóticos tipo B exibem aumentos coordenados de gordura e massa magra em todo o corpo; diminuição da expressão de NNAT; aumento das assinaturas de genes responsivos a HDAC; e resultados clínicos ligados à insulinemia. Criticamente, a assinatura UPV tipo B estratifica as coortes de crianças e adultos em quatro estados metabólicos, incluindo dois tipos de obesidade fenotípica e molecularmente distintos.

A pesquisa biomédica é impulsionada por um dogma de 100 anos de que o fenótipo resulta dos efeitos aditivos dos genes e do ambiente1,2. Desde a década de 1920, um corpo de evidências persistente e convincente defende a existência de uma dimensão adicional de variação fenotípica não explicada pela genética ou pelo ambiente3. O esforço de 30 anos de Klaus Gärtner para padronizar modelos de roedores, por exemplo, demonstrou apropriadamente que animais continuamente consanguíneos criados sob condições estritas e padronizadas continuam a exibir um notável grau de UPV4. Os mediadores potenciais da UPV incluem variação genética residual5, variação genética em mosaico, interações gene-gene e gene-ambiente (efeitos modificadores não aditivos), programação intergeracional e de desenvolvimento e mecanismos probabilísticos, como os que sustentam polifenismos de organismos e controle epialelo metaestável6,7 . Para a medicina de precisão, nossa compreensão limitada da UPV representa uma enorme fonte de potencial inexplorado: estimativas de análises de concordância de traços entre co-gêmeos8 sugerem que UPV é responsável por ~ 50% da variação complexa relevante de traços9,10,11,12,13,14 ,15.

A literatura profunda sobre epigenética demonstra a existência de maquinaria molecular altamente conservada que estabiliza unidades de transcrição transientemente plásticas em saídas de transcrição ON ou OFF altamente estáveis ​​(fenotípicas) entre células isogênicas e organismos16,17. A literatura sobre variegação de efeito de posição, por exemplo, destaca a existência de centenas desses loci genômicos cuja saída de expressão é transitoriamente probabilística no desenvolvimento inicial e, em última análise, determinística (ON ou OFF), apesar de originar-se no mesmo tecido do mesmo indivíduo no mesmo ambiente, sem alteração na sequência de DNA subjacente. Esses estudos indicam que uma fração da UPV provavelmente não se deve a um "ruído" biológico aleatório. A existência de sub-estados fenotípicos alternativos, mas distintos, em oposição ao ruído fenotípico aleatório, traz profundas implicações para a medicina de precisão. Embora não seja normalmente interpretado dessa maneira, o trabalho original que foi pioneiro na descoberta de mecanismos de silenciamento epigenético em leveduras e Drosophila demonstra que existe uma rede regulatória complexa suficiente para sustentar o UPV18,19,20 do organismo, pelo menos no que se refere a loci repórteres únicos. Embora agora esteja claro que os hormônios e as vias da cromatina podem regular a UPV, sabemos muito pouco sobre a maquinaria molecular que protege contra a variação fenotípica e limita os resultados do desenvolvimento/fenotípicos a uma faixa específica para qualquer contexto gene-ambiente. Notavelmente, embora relacionado conceitualmente, acredita-se que a regulação da robustez seja distinta da plasticidade fenotípica21,22,23. Por exemplo, reguladores de plasticidade medeiam inerentemente a interação gene-ambiente; fatores de robustez previnem variações fenotípicas em perturbações ambientais22,23.

 30). BMI discordant co-twins, BMI difference >5 BMI points. Dashed colored boxes highlight distinct lean mass discordances between Type-A and Type-B UPV. c, Heat map showing the hierarchical clustering of Trim28/IGN1 genes based on the correlation of their expression discordance and indicated phenotypic discordances. A dashed black box highlights NNAT expression discordance correlation with phenotypic discordances of those traits that distinguish Type-A and Type-B UPV. d, Heat map showing the hierarchical clustering of Trim28/IGN1 genes based on the average correlation of their expression discordance and all phenotypic discordances, stratified by four co-twin pairs’ clusters. e, Box-plots representing discordance of NNAT expression, among MZ co-twins, belonging to the indicated clusters. **P = 0.0082, as assessed by one-tailed t-tests. f, Box-plots representing serum insulin discordance, among MZ co-twins, belonging to the indicated groups. ***P = 0.0003 as assessed by one-sided Tukey's multiple comparisons test, following one-way analysis of variance (ANOVA). In all box-plots, lower and upper hinges indicate 25th and 75th percentiles. The upper/lower whiskers indicate largest/smallest observation less/greater than upper/lower hinge + 1.5 ×IQR. Central median indicates 50% quantile. g, GSEA results of HDAC-responsive gene sets between the ‘light’ and ‘heavy’ co-twins, belonging to the indicated MZ co-twins groups. Solid and transparent colored dots, highlight either statistically significant or not significant enrichments, respectively (adjusted P value cutoff <0.01). h, Heat map showing association of single-nucleotide polymorphisms (SNPs) and indicated phenotypic traits, within the DMRs identified between ‘light’ and ‘heavy’ Type-B UPV co-twins. White boxes indicate no significant associations (P > 1 × 10−3), dark-red boxes indicate genome-wide significant associations (P < 1 × 10−8). Nearest are reported. Gray and black boxes indicate the enrichment of DMR in either the ‘light’ or ‘heavy’ co-twin. BMIadjSMK, BMI adjusted by smoking; T2D, type 2 diabetes; HR, heart rate; PDR, proliferative diabetic retinopathy; PDRvNoDR, PDR versus no PDR./p>30 BMI; severe obesity, >35 BMI). The average expression of HDAC-signature (HDAC-sig) genes (leading-edge genes from Extended Data Fig. 6d) is reported. a′, Heat map (bottom), the expression profile of the most variable genes (top 1,000) across all samples is reported, after k-means clustering into five gene sets. Venn plot (left) shows the overlap between the most variable genes and the UPV-B. b–b′, Same as in a–a′, but on the LCAT cohort. The obesity annotation is based on standardized BMI arbitrary cutoffs (BMI standard score (SDS), obesity >1.88). On the right, representative results from Gene Ontology (GO) and pathway enrichment analysis for the five gene sets from the heat map of the TwinsUK individuals (a′). GO, KEGG and Molecular Signatures Database (MSigDB) databases were assessed. Related to the extended analysis in Extended Data Fig. 8g. c–f, Box-plots showing the distributions of indicated gene expression profiles (c), normalized DNA methylation on UPV-B DMRs (d), metabolic traits (e) and morphometric measurements (f), between Type-A and Type-B obesities (TwinsUK individuals affected by obesity and belonging to clusters 3 and 4 (cl.3 and 4) from the heat map in a). *P ≤ 0.05, **P ≤ 0.01, ***P ≤ 0.001, NS, not significant, as assessed by two-tailed Student's t-tests. NNAT P = 0.00036; IGN1 P value = 0.0067; HDAC P = 2.2 × 10–16; UPV-B DMRs ‘heavy’ P = 0.028; UPV-B DMRs ‘light’ P = 0.00026; insulin P = 0.001; height P = 0.4; BMI P = 0.21; FatMI P = 0.46; LeanMI P = 0.047. In all box-plots, the lower and upper hinges indicate 25th and 75th percentiles. The upper/lower whiskers indicate largest/smallest observation less/greater than upper/lower hinge + 1.5 × IQR. Central median indicates 50% quantile. GSH, glutathione; MHC, major histocompatibility; IFN, interferon; T1D, type 1 diabetes./p>0.05 (DNA methylation differences under 5% were not considered biologically meaningful). The heat map of the differentially methylated CpGs between co-twin pairs belonging to the four different phenotypic variation clusters was generated with ‘ComplexHeatmap’88. The genomic regions of DMRs from the Type-B UPV co-twins were used to search for genome-wide relevant associations between SNPs and phenotypes in the T2D Knowledge Portal (https://t2d.hugeamp.org). When DMRs were defined by just a single nucleotide, we searched in ±50-kb regions. All genome-wide significant associations were reported (P = 10−8). We also visualized all the GWAS associations within our DMRs with a P < 10−3./p>99.9% of the data. These analyses were conducted in R (v.4.1.1) using the ‘stats’ package./p>

99.9% of the analyzed loci and differences due to missing data account on average for ~ 0.06% of the total data, among all UPV groups. d, Heatmaps showing the distribution of SNPs that resulted different between MZ cotwins, only due to missing data. On the left, the cotwin pairs are ordered by the UPV sub-types. On the right, they are ordered according to hierarchical clustering. These data show that neither the degree of missingness, nor the specific genomic positions of missing data showed any correlation to UPV sub-types. e, Same as in a, on the indicated genesets. These data show no specific enrichment of missingness in any UPV group, nor any genesets, arguing against evidence for genotypic differences underlying the detected transcriptional signatures. All p-values as assessed by ANOVA./p>

0.05. Dark-gray and black boxes highlight DNA methylation enrichment in either the ‘light’ or ‘heavy’ cotwin, respectively. b, Venn diagram showing the overlap between differentially DNA methylated sites from the indicated cotwin groups and highlighting the specificity of these epigenetic profiles. c, Barplots showing the amount of differentially methylated regions (DMRs) among ‘heavy’ and ‘light’ cotwins belonging to the indicated groups identified in the TwinsUK cohort. Only in Type-B UPV, DMRs were detected. Dark-gray and black bars highlight DNA methylation enrichment in either the ‘light’ or ‘heavy’ cotwin, respectively./p>

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